Veinte años después de la destrucción de la civilización moderna a causa de un hongo -el cordyceps- que se adueña del cuerpo de los humanos, uno de los supervivientes, Joel, recibe el encargo de sacar a la joven Ellie de una opresiva zona de cuarentena.
Lo que comienza como un pequeño trabajo pronto se convierte en un viaje brutal y desgarrador, ya que ambos deben atravesar los EE. UU. y depender el uno del otro para sobrevivir.
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