Francisco Largo Caballero (1869-1946), histórico dirigente de la Unión General de Trabajadores (UGT) y del PSOE, desempeñó un papel decisivo en la política republicana y en la organización de la defensa durante los primeros meses de la Guerra Civil. Tras la dimisión de José Giral, asumió la presidencia del Gobierno en septiembre de 1936 al frente de un ejecutivo de carácter amplio, que incluía por primera vez a ministros comunistas, en un intento por unificar a todas las fuerzas leales a la República en un momento crítico. Su gestión fue fundamental para reinstaurar el orden y superar la fase inicial de milicias desorganizadas mediante su militarización, orientada a crear un Ejército Popular más disciplinado, profesional y jerarquizado.
Bajo su mandato, la República comenzó a recibir la ayuda vital de las Brigadas Internacionales y de la URSS, un apoyo indispensable para la defensa dado que las democracias occidentales se habían inhibido a través del Comité de No Intervención. Sin embargo, su gobierno tuvo que afrontar problemas graves más allá del avance de las tropas sublevadas: la falta de coordinación militar, la autonomía de las milicias y, sobre todo, las tensiones políticas internas constantes con el PCE, con sectores anarquistas y con parte de su propio partido.
La crisis definitiva de su gobierno llegó tras los enfrentamientos armados en Barcelona en mayo de 1937, conocidos como los «Sucesos de Mayo», que evidenciaron la fractura interna de la coalición republicana. Tras estos eventos, Largo Caballero fue sustituido por Juan Negrín. Terminó la guerra en el exilio y falleció en París en 1946, representando su figura el esfuerzo inicial por vertebrar la defensa republicana y centralizar la autoridad del Estado en un contexto extremadamente adverso.